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ACE2 y TMPRSS2 se co-expresan en las células epiteliales bronquiales ciliadas y el tipo pneumocytes de II y los epithelia del intestino delgado así haciendo estos sitios potenciales del órgano y las rutas para la infección SARS-CoV-2. El virus utiliza la glicoproteína Spike (S) para unirse a la célula huésped y desencadenar eventos de fusión entre el virus y las bicapas lipídicas del huésped. El host ACE2 y TMPRSS2 son mediadores críticos de este proceso. El virus entonces se internaliza con endocitosis receptor-mediada, o vía caminos clathrin-mediados o a través de balsas del lípido en la membrana plasmática. Una vez dentro del citoplasma huésped, los virus liberan sus genomas para permitir la replicación de su material genético. Encapsulado viral-como partículas con genomas del ARN se presentan en el complejo de ERGIC antes de que entren en erupción como virus maduro.

El reciente brote de infecciones y la pandemia causada por el SARS-CoV-2 representan una de las amenazas más graves para la salud humana en más de un siglo. Los datos emergentes de los Estados Unidos y de otros lugares sugieren que la enfermedad es más severa en hombres. El conocimiento adquirido, y las lecciones aprendidas, de los estudios de las interacciones biológicas y los vínculos moleculares que pueden explicar las razones de la mayor gravedad de la enfermedad en los hombres, y específicamente en el grupo de edad en riesgo de cáncer de próstata, conducirán a un mejor manejo de COVID-19 en pacientes con cáncer de próstata. Esa información será indispensable en los escenarios actuales y posteriores a la pandemia.

 Introducción

La pandemia de la enfermedad COVID-19 causada por la rápida propagación de la infección por el coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo (SARS-CoV-2) ha afectado a más de 7.500.000 casos y se ha cobrado más de 430.000 vidas(https://coronavirus.jhu.edu). La enfermedad ha dado lugar a costos individuales y sociales sustanciales y representa un desafío significativo para la comunidad científica y médica mundial. El COVID-19 afecta a ambos sexos, así como a todos los grupos de edad y etnias, aunque en diversos grados. La carga de enfermedad de COVID-19 es desproporcionadamente mayor en los hombres, y los resultados adversos se ven agravados por la edad avanzada y las comorbilidades.

Los pacientes con cáncer de próstata pertenecen al grupo de edad que es más susceptible a la infección por SARS-CoV-2 y, dado su cáncer, tienen un mayor riesgo de desarrollar una enfermedad grave debido a un sistema inmunitario débil. Además, los aproximadamente 18% de enfermos de cáncer de próstata tienen condiciones comórbidas múltiples1 que pueden exacerbar los riesgos asociados con la infección por COVID-19. Si bien ahora se sabe mucho sobre cómo el virus gana entrada en las células huésped (Fig. 1) y la trayectoria general de la enfermedad (ver Recuadro 1),aún no se sabe bien cómo la infección por COVID-19 puede afectar a diferentes poblaciones de pacientes. Se espera que los médicos que atienden a pacientes con cáncer de próstata mitiguen los riesgos asociados con las infecciones de COVID-19 y al mismo tiempo brinden la mejor atención clínica para los pacientes que están lidiando con decisiones sobre biopsia, vigilancia activa, cirugía, radiación, terapia hormonal y quimioterapia. Esta revisión resume los desarrollos e investigaciones recientes y proporciona consideraciones just-in-time de nuestra comprensión actual en tres áreas: la evidencia epidemiológica y biológica de la disparidad de género y / o sexo en la enfermedad COVID-19; la posible asociación entre covid-19 y la patogénesis molecular del cáncer de próstata; y las opciones terapéuticas actuales para los pacientes de COVID-19 y, en particular, los pacientes de COVID-19 con cáncer de próstata.

Evidencia epidemiológica y mediadores biológicos de la disparidad sexual en la enfermedad COVID-19

Diferencias de incidencia y mortalidad por COVID-19: El virus SARS-CoV-2, responsable de COVID-19, se une a los receptores ACE en los pulmones, causando daño alveolar y es la fase central de la progresión de la enfermedad2. Los datos mundiales emergentes sugieren que los hombres parecen tener un mayor riesgo de infección y mortalidad por COVID-19 con SARS-CoV-2 que las mujeres .

Esta disparidad basada en el sexo se observa en la incidencia y la hospitalización, así como en la mortalidad por COVID-199. Esta disparidad se notificó por primera vez en China, donde la tasa de mortalidad entre los hombres fue del 2,8% frente al 1,7% de las mujeres Posteriormente, esta disparidad basada en el sexo fue reportada en Francia, Alemania, Irán, Italia, Corea del Sur, Reino Unido y Estados Unidos. Un metanálisis reciente, que incluyó a 59 254 pacientes de 61 estudios, informó una mayor incidencia en COVID-19, así como la mortalidad por COVID-19 en hombres en comparación con las mujeres. Los datos epidemiológicos italianos sugieren una proporción de 3:1 hombre:mujer para la infección por SARS CoV-29. Los datos de una serie de casos de pacientes de COVID-19 en China indican que el riesgo de muerte es 2,4 veces mayor en los hombres que en las mujeres. Al 14 de junio de 2020, se informó que la mortalidad por sexo en el estado de Nueva York era del 42% para las mujeres frente al 58% para los hombres(https://www.syracuse.com/coronavirus-ny/). En una serie de casos de pacientes de COVID-19 hospitalizados en la ciudad de Nueva York, el 60,3% de los pacientes hospitalizados eran hombres, el 66,5% de los pacientes hospitalizados que requirieron ingreso en la UCI eran hombres y las tasas de mortalidad eran consistentemente más altas para los hombres en todos los grupos de edad mayores de 20 años. Los datos emergentes de múltiples países indican una mayor incidencia y mortalidad de COVID-19 en hombres (Tabla 1).

Las comorbilidades contribuyen a las diferencias sexuales en COVID-19: La relación entre COVID-19, las comorbilidades (por ejemplo, hipertensión, enfermedades cardiovasculares, diabetes y obesidad), los factores conductuales (por ejemplo, el tabaquismo y el consumo de alcohol) y el sexo es compleja. La comorbilidad representa el 71% de los ingresos hospitalarios y hasta el 90% de los ingresos en UCI. La diabetes y las enfermedades cardiovasculares por sí solas representan dos tercios de los ingresos en UCI relacionados con COVID-1915 y la hipertensión se observa en el 50-70% de todas las hospitalizaciones por COVID-19 en pacientes mayores de 50 años. Junto con la edad, las enfermedades cardiovasculares predicen la gravedad de la enfermedad y los ingresos en la UCI, al igual que la hipertensión y la obesidad.. Los ingresos en la UCI fueron dos veces más altos en pacientes diabéticos o hipertensos, y tres veces más altos en pacientes con enfermedad cardiovascular23. La comparación de los niveles del plasma de ACE2 a partir de dos cohortes separadas que comprendían de 537 mujeres y de 1485 hombres con paro cardíaco, reveló que los niveles de circulación de ACE2 en el plasma de hombres eran más altos que los niveles probados en mujeres. Sobre la base de esta evidencia, el estudio sugiere que la diferencia en la ECA2 plasmática puede explicar la gravedad de COVID-19 en los hombres24. Un estudio realizado en Francia confirmó que la obesidad era un factor de riesgo para la ventilación mecánica invasiva, siendo el riesgo más alto en aquellos con un IMC > 35 kg/m2 . Los machos tienen comorbilidades más altas que las hembras a nivel mundial. Los pacientes con comorbilidades tienen un mayor riesgo de infección por SARS-CoV-2, siendo los más frecuentes la EPOC, la diabetes, la hipertensión y el cáncer (Tabla 2). Además, entre los pacientes positivos de COVID-19, la incidencia de comorbilidades se encontró que era mayor en los hombres en comparación con las mujeres (Tabla 2). Los estudios iniciales en China informaron la EPOC, la diabetes, la hipertensión y el cáncer como factores de riesgo significativos para peores resultados en pacientes hospitalizados

 En un estudio de 168 pacientes de COVID-19 gravemente enfermos, los pacientes masculinos tenían más probabilidades de tener comorbilidades y los hombres con comorbilidades estaban más gravemente enfermos en comparación con los hombres sin comorbilidades25. En otro estudio de 5700 pacientes de COVID-19 en el área de la ciudad de Nueva York, las comorbilidades predominantes en pacientes hospitalizados fueron hipertensión, obesidad y diabetes.

Otra razón para una infección más grave por COVID-19 en los hombres puede ser porque tienen más probabilidades que las mujeres de ser fumadores activos. Se ha demostrado que el tabaquismo activo aumenta la expresión del receptor ACE2 en los pulmones, lo que aumenta la unión al SARS-CoV-2 y la entrada en las células epiteliales alveolares26,27. También podemos inferir que debido a que fumar es más común en los hombres y porque fumar conduce a comorbilidades como la hipertensión pulmonar y la enfermedad pulmonar crónica, ser un fumador masculino con comorbilidades puede representar un alto riesgo de susceptibilidad al COVID-19. Observamos, aquí, sin embargo, que el cáncer de pulmón es el segundo cáncer más común en hombres y mujeres y la causa principal de muertes por cáncer. Se necesitarán más estudios sobre los efectos del consumo activo de tabaco en el COVID-19 para determinar asociaciones específicas con otras comorbilidades.

Fumar altera la proporción fisiológica de andrógenos a estrógenos, lo que puede conducir al cebado de TMPRSS228. Un estudio de cohorte retrospectivo de 87 pacientes chinos analizó los factores de riesgo para una peor progresión de la enfermedad COVID-19, incluidas las características clínicas, la edad y los antecedentes de tabaquismo. Los fumadores tenían 14 veces más probabilidades de mostrar peores resultados29. Se han realizado múltiples estudios observacionales para afirmar la asociación entre el tabaquismo activo y los resultados adversos en COVID-19, incluida la progresión de los síntomas graves, el ingreso en la UCI y la muerte. Si bien no se encontraron diferencias en la mortalidad entre fumadores y no fumadores, la mayoría de los estudios encontraron que proporciones significativamente más altas de pacientes con síntomas graves de COVID-19 y aquellos que requerían ingreso en la UCI eran fumadores activos o anteriores2. En una revisión sistemática, Vardavas et al. concluyeron que los fumadores tenían 1,4 veces más probabilidades de presentar síntomas graves de COVID-19 y 2,4 veces más probabilidades de necesitar cuidados intensivos.27.

La edad como factor de mayor riesgo: El factor más importante para la susceptibilidad, las complicaciones y la mortalidad por COVID-19 es la edad. La edad avanzada es un fuerte predictor de muerte en casi todos los estudios publicados, independientemente del grupo de riesgo bajo investigación (pacientes con cáncer, pacientes con comorbilidades, ingresos en UCI, etc.). Los hombres mayores tuvieron comorbilidades más altas que las mujeres y también un mayor riesgo de peores resultados de la infección. Los pacientes mayores tienen ocho veces más probabilidades de tener una peor progresión de la enfermedad29. En estudios de China, las tasas de letalidad fueron 20 veces más altas en los mayores de 60 años que en los más jóvenes; y el doble para los mayores de 80 años que para los que tienen entre 60 y 80 años de edad. La misma tendencia de edad se observó al comparar la probabilidad de hospitalización por COVID-19. Estos resultados son consistentes con los datos del censo estadounidense36,, incluidas las tasas acumuladas de hospitalización de 89,3 por 100.000, con las tasas más altas en personas de 65 años o más38. Los CDC enumeran la edad por encima de los 65 años como el principal factor de riesgo para desarrollar una enfermedad grave de COVID-19, seguida de la enfermedad pulmonar crónica, la enfermedad cardíaca, la supresión inmune, la obesidad, la diabetes y la enfermedad renal.39.

El estudio de las diferencias de género y de sexo en el COVID-19 es una prioridad, ya que una mejor comprensión de estas disparidades ayudará en el desarrollo de mejores estrategias terapéuticas y vacunas, así como políticas de salud pública.

Cáncer y COVID-19: Además de las otras comorbilidades, la creciente evidencia sugiere peores resultados clínicos para los pacientes con cáncer con COVID-19. Los pacientes con cáncer que sufren de COVID-19 tienen un mayor riesgo de muerte por COVID-19, principalmente debido a su estado inmunosupresor y condiciones médicas coexistiendo40. Los estudios iniciales de China e Italia primero sugirieron que los enfermos de cáncer son susceptibles a las formas severas de la enfermedad incluyendo mortalidad43,44. Dai et al. informaron en su estudio sobre pacientes hospitalizados en la provincia de Hubei en China, que los pacientes con cáncer tenían una mortalidad significativamente mayor en comparación con los pacientes sin cáncer. Además, los pacientes con cáncer metastásico tenían un riesgo aún mayor. Las ventilaciones mecánicas (OR 2,71, P < 0,04), los ingresos en UCI (OR 3,13, P < 0,01) y las tasas de mortalidad (OR 2,17, P < 0,06) fueron reportados como más altos en pacientes con cáncer COVID-19 que en contrapartes libres de cáncer de edad comparable40. Otro metanálisis en una cohorte de China con 44.672 pacientes también confirma que los pacientes con cáncer tenían un riesgo significativamente mayor de muerte por COVID-1945. Un estudio de toda la población en 4532 pacientes italianos encontró que 118 pacientes tenían cáncer de próstata (2,6%), y 430 (9,4%) de todos los pacientes tenían cáncer. El estudio destacó el papel del sexo específicamente en pacientes con cáncer; los pacientes con cáncer masculinos tenían un 79% más de probabilidades de dar positivo para el SARS CoV-2 (OR 1,79, IC del 95%: 1,62 a 1,98, p < 0,0001)46.

Estudios sobre pacientes de COVID-19 de un sistema de salud de Nueva York informaron que en comparación con los pacientes sin cáncer, las tasas de mortalidad debido a COVID-19 fueron de dos a tres veces más altas en los pacientes con cáncer. El estudio también investigó las tasas de mortalidad de COVID-19 entre los tipos de cáncer más comunes observados en la población estadounidense y encontró que las tasas eran del 55% para el cáncer de pulmón, el 14% para el cáncer de mama, el 20% para el cáncer de próstata y el 38% para el cáncer colorrectal.47. Un estudio del Mount Sinai Health System informó que de 5688 pacientes de COVID-19, el 6% tenía cáncer de mama, próstata, pulmón, urotelial y colon con un riesgo de intubación un 89% más alto que los pacientes sin cáncer.48. La incidencia y mortalidad por COVID-19 en pacientes con cáncer se muestra en la Tabla 3. Además, nuestros datos inéditos sugieren patrones similares de mayor carga de enfermedad en hombres. Los datos del Sistema de Salud Mount Sinai del 1 de marzo de 2020 al 26 de abril de 2020 incluyen 9648 pacientes positivos de COVID-19; 5238 (54.3%) eran hombres, de los cuales 114 (2,2%) había sido diagnosticado con cáncer de próstata. El índice de intubación era mayor en ésos con una diagnosis del cáncer de próstata que pacientes masculinos con una malignidad con no ser cáncer de próstata (25,4% y 21,3% respectivamente, P = 0,02). La tasa de mortalidad en esta cohorte de enfermos de cáncer de la próstata era también estadístico mayor que el índice de mortalidad entre todos los pacientes masculinos en la cohorte con una malignidad con otra que el cáncer de próstata (23,7%(N = 27) contra 12,7%(N = 43) respectivamente, P < 0,01).

En resumen, los pacientes con cáncer son más susceptibles a la infección por SARS-CoV-2 y se asocian con resultados más graves.

Regulación hormonal y base inmunológica de las diferencias de sexo en enfermedades infecciosas: Las diferencias inmunológicas entre hombres y mujeres contribuyen a la divergencia entre hombres y mujeres en respuesta al SARS-CoV-2. Los hombres son más susceptibles a la infección por el virus y producen niveles más bajos de anticuerpos que las mujeres. Las mujeres tienen un sistema inmunológico innato más fuerte, que confiere una protección rápida y amplia a las infecciones virales. Las células inmunes innatas como macrófagos, monocitos, mastocitos y células dendríticas juegan un papel vital en este proceso4951. El reconocimiento inmune innato involucra los sensores de proteínas de los virus ARN, como el SARS-CoV-2, que están codificados por genes pertenecientes a la familia de receptores tipo Toll (TLRs) ubicados en el cromosoma X. TLR7 y TLR8 son capaces de detectar ARN monocatenario. Debido a su expresión bi-alélica, las mujeres tienen niveles más altos de TLR7, lo que contribuye a respuestas inmunitarias innatas más fuertes y a un aclaramiento más rápido del virus. Además de TLR7, varios otros genes reguladores inmunes ubicados en el cromosoma X (por ejemplo, TLR8, FOXP3, CXCR3 y CD40L) contribuyen a una respuesta inmune más fuerte contra los virus en las mujeres51,52,53. Las mujeres también muestran niveles más altos de genes de interferón tipo 1 que son críticos para poner en marcha la respuesta inmune innata después de un desafío bacteriano o virus53,54. También se reporta una diferencia de sexo con respecto al desprendimiento viral56. Se encontró que el tiempo hasta la eliminación del SARS-CoV-2 era significativamente más temprano en las mujeres en comparación con los pacientes masculinos de COVID-1956. También dentro de las familias con más de un miembro de la familia infectado, las hembras eliminaron el virus más rápido. Un metanálisis reciente de pacientes con COVID-19 explicó diferencias inmunológicas clave en hombres y mujeres que afectan la susceptibilidad. El estudio encontró una mayor prevalencia de mediadores inmunes que se asocian con resultados adversos de SARS-CoV-2 en hombres, incluidos TNFSF13B, CCL14, CCL23, IL-7, IL-16 e IL-1857.

Las diferencias en la actividad de las hormonas esteroides masculinas y femeninas podrían afectar potencialmente la patogénesis de la enfermedad COVID-19, la profilaxis y la respuesta a los medicamentos antivirales y las vacunas. Los estudios han mostrado que las hormonas esteroides testosterona, estrógeno, y progesterona, y sus receptores nucleares respectivos de la hormona, regulan la señalización rio abajo que evoca diversos efectos y respuestas del sistema inmune54,58. El modelo que prevalece para la clasificación de la influencia hormonal en inmunorespuestas sugiere que la testosterona y la progesterona disminuyan inmunorespuestas mientras que los estrógenos pueden aumentar inmunorespuestas58. Los receptores del estrógeno (ERs) desempeñan un papel esencial en el desarrollo de la fisiología reproductiva femenina, y la señalización aberrante del receptor del estrógeno/del estrógeno es un conductor oncogénico significativo para el cáncer de seno. Similar a los andrógenos en varones, los estrógenos, y los receptores del estrógeno en hembras pueden alterar la actividad de los tipos inmunes de la célula asociados a inmunorespuesta natural y adaptante59,60,61,62,63 y se han mostrado para ser immunoprotective. Las diferencias sexo-específicas en respuestas innatas y adaptante contribuyen a la disparidad en resultados de la enfermedad que siguen a un desafío viral. Las células inmunes asociadas a respuesta innata, incluyendo monocitos, células dendríticas, y macrófagos, son funcionalmente más activas en hembras54. Los estrógenos suprimen la producción de IL-12 de macrófagos estimulados y de niveles de IL-6 favorable-inflamatorio alterando directamente CD1659,63. Además, los estrógenos también influyen en los niveles de células asesinas naturales (NK)59,60. Las células de NK fueron encontradas para ser más altas en mujeres sobre la edad 70 cuando estaban comparadas a los hombres de la misma parte de edad. Las mujeres en este grupo de edad tenían un ratio más alto de CD56bright/CD56dim59,62. Notablemente, comparado a los varones las células de CD56dim (NK maduro) probadas en hembras tenían actividad citolítica más funcional y produjeron niveles más altos de MIP-154,59,62.

Una comparación de las respuestas inmunitarias adaptativas entre hombres y mujeres demuestra que, las mujeres tienen niveles más altos de proporciones CD4/CD859. Interesante varios genes proinflammatory y antivirus expresados por las células de T citotóxicas llevan elementos del receptor del estrógeno en su promotor y contribuyen a una respuesta citotóxica más fuerte en hembras54,64.

Los estudios preclínicos en animales del virus del SRAS y el MERS han demostrado diferencias específicas por sexo en la infectividad, y los hombres han mostrado una mayor prevalencia y gravedad de la infección. Cuando se les desafió con el virus SARS-CoV, los ratones machos mostraron una expresión elevada de citoquinas proinflamatorias CCL2 e IL-6 en los pulmones y, por lo tanto, una patogénesis grave asociada con la infección65. En ausencia de estrógenos, los efectos de la expresión proinflamatoria de TNF y CCL2 de IMMs patógenos y neutrófilos contribuyen al resultado pobre después de la infección por SARS en varones65.

En el contexto tanto del SRAS como del MERS, los hombres parecen verse más gravemente afectados que las mujeres4,66,67. Varios SNPs en el gene epidérmico del factor de crecimiento (EGF) fueron asociados a riesgo de ARDS en varones pero ninguna asociación se podría predecir en hembras. El FEAG es uno de los componentes críticos en la fase proliferativa del SDRA. En un estudio, los SNPs resultaron en una regulación al alza de EGF que puede empeorar el SDRA en los hombres68. Otro estudio informó que los hombres eran más propensos a la disfunción endotelial y que las mujeres estaban protegidas en este sentido69. La disfunción endotelial es clave en la activación del SDRA y estas asociaciones pueden sugerir un mecanismo potencial de protección en las mujeres contra el SARS o el MERS.

Distinguir los eventos tempranos de activación inmune de las fases posteriores de la enfermedad donde el sistema inmunológico está desregulado debido a las señales inflamatorias crónicas sería clave para mejorar nuestra comprensión de la enfermedad. Los diseños del estudio podrían incluir los criterios de las etapas de la enfermedad y analizar a hombres o mujeres dentro de una etapa específica de la enfermedad. También es fundamental considerar que los resultados de los tratamientos pueden diferir según el sexo, y el sesgo sexual sería un parámetro importante a considerar en las terapias de prueba en el futuro.

En resumen, las hembras exhiben respuestas inmunes innatas y adaptante robustas a las infecciones virales. La activación transcripcional elevada de los genes de la inmunorespuesta en el X-cromosoma y los esteroides sexo-específicos como estrógenos, ayudan a facilitar la autorización más rápida de cargas virales en hembras70.

Asociación potencial entre covid-19 y la patogénesis molecular del cáncer de próstata

Factores de riesgo comunes para las dos enfermedades: La acumulación de evidencia sugiere similitudes entre los factores de riesgo de COVID-19 y el cáncer de próstata (Fig. 2). Comorbilidades como hipertensión, diabetes y alcoholismo, y factores conductuales como el tabaquismo activo que influyen sustancialmente en la gravedad del COVID-1971 también se sabe que influyen en la progresión y los resultados del cáncer de próstata1,72,73,74,75. Interesante, el factor de riesgo común más potente de las dos enfermedades es edad. El riesgo de cáncer de próstata aumenta en los hombres mayores de 50 años, y en particular, este es el grupo de edad que es más susceptible a complicaciones y mortalidad por COVID-1976. Basándonos en el conocimiento científico existente, podemos hacer una serie de suposiciones. En primer lugar, la edad avanzada y las comorbilidades (hipertensión, diabetes, obesidad y tabaquismo) que afectan negativamente al COVID-19 también son letales para el cáncer de próstata. En segundo lugar, los pacientes con cáncer de próstata son mucho más vulnerables a las complicaciones de COVID-19 y al riesgo de muerte debido a su estado inmunológico comprometido. En tercer lugar, los hombres mayores con cáncer de próstata que son fumadores activos, hipertensos, diabéticos y con sobrepeso son, con mucho, el grupo más vulnerable para contraer y morir de COVID-19.

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Los hombres tienen un mayor riesgo de infección por SARS-CoV-2 que las mujeres. Factores de riesgo compartidos involucrados en la mortalidad por COVID-19, el riesgo de cáncer de próstata y la justificación conceptual para el manejo clínico agresivo de COVID-19 en pacientes con cáncer de próstata en la era posterior a la pandemia o si la infección vuelve a ocurrir.

Los andrógenos afectan la respuesta inmune después de la infección viral: El gen del receptor de andrógenos (AR) ubicado en el cromosoma X regula los programas de desarrollo asociados con los fenotipos masculinos77. Además, AR desempeña un papel crítico en la regulación de los programas celulares asociados con la fisiología de la próstata y la homeostasis78. La desregulación de la señalización de andrógenos y AR se asocia directamente con el cáncer de próstata. La localización nuclear y la activación transcripcional de AR se coordinan mediante la unión a los ligandos testosterona (T) o 5alfa-dihidrotestosterona (DHT)78. Estudios recientes indican que ACE2 puede ser regulado por la señalización AR57,79. Varios estudios han demostrado que los andrógenos pueden afectar la amplitud de la respuesta inmune al alterar la actividad de subconjuntos inmunes específicos que están directamente involucrados en la eliminación de virus, por ejemplo, todas las células derivadas del linaje mieloide expresan AR80. Éstos incluyen neutrófilos, monocitos, macrófagos, células de mástil, y eosinófilos. Los efectos represivos inmunes de andrógenos sobre las células del linaje mieloide se caracterizan bien. Además de las células mieloides, los andrógenos también influyen en la actividad funcional de las células dendríticas. Los estudios ines vitro demuestran que los andrógenos pueden suprimir la expresión del antígeno importante del complejo de la histocompatibilidad (MHC) /human del leucocito (HLA) y de otras moléculas costimulatory en células dendríticas y de tal modo afectar la producción del cytokine y la infiltración del L-T al área de la blanco81. Los andrógenos suprimen la linfopoyesis B y se asocian con una baja producción de anticuerpos durante la vacunación61. Niveles más bajos de título del anticuerpo en varones comparados a las hembras en respuesta a la infección o a la vacunación pueden ser debido al efecto inhibitorio subyacente de andrógenos sobre las células de B y los monocitos58,80. Un estudio realizado en China informó que la concentración del anticuerpo IgG SARS-CoV-2 se encontró que era significativamente mayor en el suero de pacientes femeninas críticas en comparación con los hombres82. Así, es concebible que una combinación de efectos represivos inmunes y del papel oncogénico del eje de androgen/AR podría potencialmente aumentar la magnitud de la infección SARS-CoV-2 en hombres con el cáncer de próstata, dando por resultado un resultado desfavorable del cáncer.

Mediadores celulares de COVID-19 y posible diafonía con cáncer de próstata: Otro factor que conecta la infección por COVID-19 y el cáncer de próstata es la alta expresión de TMPRSS2 en el cáncer de próstata. La entrada del SARS-CoV-2 en la célula huésped depende de la actividad de la serina proteasa de TMPRSS28384,85,86,87. Las células que sobreexpresan TMPRSS2 son susceptibles a la infección por SARS-CoV-285. En comparación con los niveles bajos de expresión de ACE2 analizados en múltiples tejidos, TMPRSS2 muestra una amplia distribución tisular con mayor expresión (ver refs. 87,88 y figura suplementaria 1). TMPRSS2 se expresa altamente en órganos urogenitales como próstata, vesículas seminales, testículo, epidídimo y riñón90,91,92,93,94,95. En la próstata, se expresa principalmente en las células luminales y se fusiona con factores de transcripción ETS, predominantemente ERG y ETV1, en una gran proporción de cánceres de próstata96,97,98,99. Las fusiones del gen entre el gene TMPRSS2 y el ERGIO se evidencian en el aproximadamente 50% de cánceres de próstata96,97,98,99. TMPRSS2 se expresa en niveles altos tanto en cánceres de próstata primarios como en cánceres de próstata metastásicos. Varios estudios han demostrado la presencia de elementos AR-sensibles (AREs)/ARBSs en el potenciador promotor, así como en la región intrónica del gen TMPRSS290,91,92,93,94,95. Una correlación perceptiblemente positiva para la expresión de AR y de TMPRSS2 fue considerada en cáncer de próstata resistente al castrado primario y metastático100. Estos hallazgos indican que más andrógenos podrían significar una mayor expresión de TMPRSS2, lo que podría aumentar potencialmente la vulnerabilidad al SARS-CoV-2. Curiosamente, un estudio reciente muestra que la expresión de ACE2 es mayor en los hombres y puede ser regulada por la señalización de andrógenos / AR. El estudio encontró evidencia de coexpresión de AR y ACE2 en múltiples tejidos57. Además, el análisis unicelular mostró la presencia de ACE2 que expresaba racimos de la célula dentro de la próstata y del testículo57. Aparece que juntos TMPRSS2 y ACE2 pudieron estar bajo control hormonal. Se necesitan más estudios de validación para confirmar el papel directo de los andrógenos en la regulación de ACE2.

Inflamación relacionada con COVID-19, TMPRSS2 y cáncer de próstata: Los arreglos genéticos recurrentes son comunes en el cáncer de próstata, y los reordenamientos cromosómicos catastróficos son un sello distintivo de la carcinogénesis de la próstata101,102,103,104. Estudios recientes han demostrado que el estrés oxidativo inducido por la inflamación es un impulsor esencial de las fusiones oncogénicas TMPRSS2-ERG105. El tratamiento de las células cancerosas de próstata con TNFα produjo una respuesta inflamatoria robusta que dio lugar a roturas de ADN y arreglos genómicos de novo mediados por un proceso de unión final no homóloga (NHEJ)105.

El trabajo de otros y los estudios en curso en nuestro laboratorio sugieren que la inflamación sistémica y pélvica sea factores críticos para la progresión del cáncer de próstata y que los cytokines proinflammatory (e.g., IL-1, IL-6, IL-8, y MCP-1) puedan acelerar la progresión de la enfermedad existente (manuscrito en la preparación)106,107,108. Curiosamente, los niveles elevados de IL-1 e IL-6 también se asocian con la infección por SARS-CoV-2. Los niveles de citoquina alfa de TNF se elevan en la sangre y el tejido de pacientes con infección por SARS-CoV-2 y son un importante contribuyente a la patología inmune junto con IL-1β, IL-6, IL-8 y MCP-149,111.

Debido a una mayor incidencia de COVID-19 en los hombres, el papel directo del gen TMPRSS2 en la infección y la posible asociación entre la inflamación y el cáncer de próstata, los estudios que abordan críticamente el impacto de las citoquinas inflamatorias TNF, IL-1β, IL-6 e IL-8 en el cáncer de próstata pueden ayudarnos a comprender mejor el impacto de COVID19 en la etiología del cáncer de próstata y la carcinogénesis.

La evidencia emergente sugiere que las infecciones y complicaciones del SARS-CoV-2 pueden afectar negativamente el tracto urinario y los órganos genitourinarios89 como el riñón y los testículos. Estudios recientes sugieren que el SARS-CoV-2 en los testículos puede resultar en un aclaramiento retardado e infecciones virales persistentes en los hombres56. El SARS-CoV-2 se ha detectado en el semen además de la saliva, la orina, las heces, la sangre y el tracto gastrointestinal112,113.

La inflamación relacionada con COVID-19 de los tejidos adyacentes puede aumentar el cáncer de próstata: La inflamación es el impulsor de la carcinogénesis del cáncer de próstata114. Anatómicamente, la próstata se coloca debajo de la vejiga y se encuentra cerca de las vesículas seminales y el recto. Por estas razones, la próstata puede ser vulnerable a los efectos nocivos del entorno inflamatorio secretado del cytokine que se genera como resultado de SARS-CoV-2 en semen, los testículos, y las heces. El semen es producido por secreciones de la vesícula seminal, la próstata y los testículos. Los conductos deferentes, el conducto que transporta los espermatozoides desde los testículos, ingresan al conducto eyaculatorio y luego pasan a través de la próstata hasta la uretra. Esta trayectoria podía dar lugar a la difusión de cytokines virales a la próstata con resultados deletéreos.

Es interesante notar que las vesículas seminales expresan ACE2 y TMPRSS2115,116 y podría ser una diana directa de la infección por SARS-CoV-2 que podría dar lugar a un mileu inflamatorio en las proximidades de la próstata. Conceptualmente esto puede ocurrir a través de la circulación sistémica a través de las arterias que alimentan la próstata y las vesículas seminales, o a través de conductos que conectan la próstata y las vesículas seminales, y podría tener un efecto perjudicial sobre la progresión del cáncer de próstata (Fig. 3). Además, sobre la base de un estudio reciente57 que mostró que ACE2 y TMPRSS2 se expresan en células prostáticas, es concebible que la próstata pueda ser un objetivo directo de la inflamación asociada al SARS-CoV-2 y la patogénesis adversa de COVID-19.

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Esto se basa en la expresión a nivel tisular de un TMPRSS2 y ACE2; y b la presencia de virus en fluidos corporales como orina, semen y heces. La inflamación sistémica o derivada de tejidos, durante covid-19, tiene el potencial de acelerar el cáncer de próstata preexistente resultando en un fenotipo agresivo y por lo tanto representa un factor de riesgo potencial para los pacientes con cáncer de próstata.

Mientras que estas hipótesis se entienden actualmente menos bien, sugieren riesgos potenciales y rutas de difusión de la infección en el contexto del cáncer de próstata. Requerirán una validación y pruebas moleculares en profundidad. Las posibles diferencias biológicas (señalización hormonal, inmunológicas) y de comportamiento entre hombres y mujeres que contribuyen a la divergencia sexual en respuesta al SARS-CoV-2 y el vínculo inferido entre covid-19 y cáncer de próstata se han resumido en la figura 4.

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La ilustración destaca las posibles diferencias biológicas (señalización hormonal, inmunológicas) y de comportamiento entre hombres y mujeres que contribuyen a la divergencia sexual en respuesta al SARS-CoV-2. Los estrógenos tienen funciones protectoras que contribuyen a una respuesta inmune innata más fuerte en hembras dando por resultado una autorización más rápida de las cargas del virus. Los andrógenos y AR regulan la expresión a nivel tisular de TMPRSS2; La proteasa de la serina implicada en la infección SARS-CoV-2 combinada con efectos inmunosupresivos y comorbidities puede contribuir a la severidad de la enfermedad en varones. La inflamación, un resultado de COVID-19 asociado con una infección grave, es un factor de riesgo potencial para el cáncer de próstata y puede aumentar la progresión de la enfermedad activa.

Opciones terapéuticas actuales para pacientes de COVID-19 y pacientes de COVID-19 con cáncer de próstata

Reutilización de fármacos: desarrollos clínicos urgentes para el tratamiento de COVID-19: En el contexto de la actual pandemia mundial, existe una necesidad insatisfecha de nuevas terapias para tratar covid-19. El enfoque se ha desplazado recientemente hacia la reutilización de los medicamentos existentes, incluidos los antivirales. Hasta la fecha, 1460 ensayos clínicos están actualmente activos en todo el mundo, incluyendo 667 sobre intervenciones terapéuticas, 199 de los cuales están en curso en los Estados Unidos. Actualmente se están investigando más de 20 fármacos, entre los que destacan el Remdesivir (Gilead; Inhibidor de la ARN-polimerasa dependiente del ARN y antiviral de amplio espectro), hidroxicloroquina (antipalúdico), Lopinavir/Ritonavir (inhibidores de la proteasa del virus VIH-1), Tocilizumab (inhibidor de IL-6)117, Sarilumab (antagonista de il-6), favilavir (antiviral), óxido nítrico inhalado, corticosteroides y muchos más118,119. Remdesivir mostró una reducción en los síntomas de COVID-19 en comparación con placebo en un ensayo de fase II de 800 pacientes, lanzando el medicamento a los ensayos de fase III de Gilead y acercándolo un paso más hacia la aprobación de la FDA120,121. Remdesivir estaba disponible a través de la autorización de uso compasivo por la FDA. Un estudio multicéntrico mostró mejoría clínica en el 68% de los pacientes que recibieron Remdesivir bajo uso compasivo122. La rapamicina y la metformina son fármacos geroprotectores que también se han reutilizado para la prevención de infecciones por SARS-CoV-2 en personas mayores123. Mientras que la rapamicina, un inhibidor de mTOR, ha sido un agente antiviral eficaz en la infección por MERS-CoV124 así como en pacientes con neumonía H1N1125, Metformin, es ampliamente utilizado como medicina diabética oral.

Además de las drogas citadas anteriormente, varios otros candidatos potenciales están en varias etapas de desarrollo. Otro inhibidor de la ARN-polimerasa dependiente del ARN, Favipiravir, muestra resultados prometedores126127. Un candidato sorprendente es la famotidina, un antagonista de los receptores H2 comúnmente recetado para la acidez estomacal128. Se demostró que la terapia antiviral triple lopinavir-ritonavir-interferón beta1b reduce significativamente la duración del desprendimiento viral en 5 días en pacientes positivos de COVID-19129.

También se están realizando esfuerzos para desarrollar una vacuna, incluidos mRNA-1273 y mRNA-1647 (Moderna, Estados Unidos), INO-4800 (Inovio), Ad5-nCoV (CanSino Biologics), ChAdOx1 nCoV-19 (Vaccitech, Reino Unido), LV-SMENP-DC (Shenzhen Geno-Immune Medical Institute, China), CD24Fc (Institute of Human Virology, Estados Unidos) y nCoV-specific aAPC (Shenzhen Geno-immune Medical Institute, China), con más de uno en fase I de desarrollo130. La mayoría de estas vacunas están basadas en proteínas, y parece haber una tendencia a producir más variedades de vacunas basadas en vectores (Ad5-nCoV, LV-SMENP-DC, aAPC específica de nCoV). Muy pocos, como la vacuna de Moderna, son a base de ácido nucleico (ARNm-1273, INO-4800)131. Los resultados a largo plazo no están claros, particularmente en los grupos de edad más jóvenes y los individuos inmuno comprometidos. Al igual que en el caso del SARS-CoV, la exposición a formas atenuadas de SARS-CoV-2 puede provocar una exacerbación inducida por hipersensibilidad de los síntomas de COVID-19 o estimular la mutación viral, propagando nuevos brotes.132. Además, el momento para obtener un efecto óptimo, la disponibilidad comercial y la escalabilidad de producción de la vacuna son problemas importantes durante una pandemia.133. Los bloqueadores del receptor 1 de la angiotensina (AT1) (Losartan, Telmisartan) se han propuesto como terapia preventiva alternativa a la vacunación134 y actualmente se encuentran en fase I de pruebas (NCT04335123).

Terapias de cáncer de próstata reutilizadas para pacientes de COVID-19: Antiandrógenos y TMPRSS2. Debido a que TMPRSS2 está regulado por andrógenos, varios estudios han abogado por el uso de antiandrógenos y terapias de privación de andrógenos (ADT) como una opción terapéutica potencial en COVID-19, lo que sugiere una posible protección contra la infección por SARS-CoV-2136. De acuerdo con esta idea, otro estudio propone que la gravedad de COVID19 puede estar influenciada por la sensibilidad a los andrógenos137. Los hombres con COVID-19 grave mostraron alopecia androgenética, una condición clínica debido a la sobreexpresión de andrógenos y señalización ar137. Un estudio reciente en pacientes italianos en salas de COVID-19 encontró que los pacientes con cáncer de próstata en terapia de privación de andrógenos tenían cuatro veces menos probabilidades de infectarse que los pacientes con cáncer de próstata que no tomaban terapia de privación de andrógenos, y cinco veces menos probabilidades de contraer la enfermedad en comparación con los pacientes con otros tipos de cáncer46. Un ensayo sobre el uso de Bicalutamida (antiandrógeno) en COVID-19 está en marcha en Baltimore, Maryland. (NCT04374279). Con la esperanza de derogar la activación de TMPRSS2 dependiente de andrógenos en pacientes masculinos de COVID-19, el Departamento de Asuntos de Veteranos (VA) de ee. UU. lanzó un ensayo de fase II para el uso del supresor hormonal, Degarelix (análogo de GnRH, bloquea la hormona luteinizante y, por lo tanto, reduce los andrógenos) para pacientes masculinos de COVID-19138. A pesar del beneficio potencial de los antiandrógenos para el tratamiento de la COVID-19, un estudio reciente advierte contra el uso de antiandrógenos en pacientes con COVID-19 e indica que el tratamiento puede ser ineficaz contra la TMPRSS pulmonar2139. En un estudio relacionado usando modelos del ratón, los antiandrogens fueron mostrados para ser ineficaces en la disminución de la expresión del pulmón TMPRSS2 y la alta expresión de AR en los pulmones sugirieron la regulación mediada receptor de tmprss2-independent androgen en varones140. Curiosamente, en las células A549 pulmonares TMPRSS2 también está regulado por el glucocorticoide, Dexametasona141. Los inhibidores del receptor glucocorticoide (GR) se han estudiado en el contexto del cáncer de próstata y se ha mostrado para aumentar la ventaja terapéutica de antiandrogens. Por estas razones, reposicionar los inhibidores de GR para el tratamiento de pacientes con COVID-19 puede ser una opción viable.

Una alternativa a los antiandrógenos, la función TMPRSS2 puede ser alterada bloqueando su actividad enzimática136. Ejemplos de fármacos en esta categoría incluyen inhibidores de la proteasa TMPRSS2 como bromhexina (agente mucolítico), camostato y nafamostat (inhibidores de la proteasa de serina) y aprotinina aerosolizada (antiviral). Bromhexine, Camostat, y Nafamostat están actualmente bajo investigación en más de nueve ensayos clínicos (NCT04338906, NCT04355052, NCT04353284, NCT04321096, NCT04374019, NCT04352400, NCT04355026, NCT04273763, y NCT04340349).

Además, basándonos en la evidencia disponible, presumimos que los pacientes con cáncer de próstata que tomamos antiandrógenos pueden tener un menor riesgo de infección y gravedad por COVID-19. En la Figura 5se enumeran los posibles fármacos y nuevas vacunas para combatir la infección por SARS-CoV-2, así como los fármacos reutilizados que podrían tener un impacto en el tratamiento del cáncer de próstata.

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La ilustración resume los posibles medicamentos y vacunas para COVID-19 que se dirigen a los receptores del huésped, la replicación viral, el ensamblaje del virus o la respuesta inmune del huésped. Las drogas que se han implicado en la gerencia del cáncer de próstata (Degalerix, Anti-andrógenos, antagonistas glucocorticoide del receptor, metformin, y rapamycin) aparecen en las líneas azules. # Nasal Poly-ICLC (Hiltonol®), Oncovir Inc, está siendo investigado como un nuevo agente terapéutico en el Monte Sinaí.

Manejo clínico de pacientes con cáncer de próstata covid-19 positivo: COVID-19 plantea desafíos significativos para la toma de decisiones clínicas y el manejo de los pacientes con cáncer de próstata. Se espera que los médicos que atienden a pacientes con cáncer de próstata mitiguen los riesgos asociados con las infecciones de COVID-19 y al mismo tiempo brinden la mejor atención clínica para los pacientes que están lidiando con decisiones sobre biopsia, vigilancia activa, cirugía, radiación, terapia hormonal y quimioterapia. Todos estos escenarios se llevarán a cabo a medida que continúen evolucionando los nuevos conocimientos y tratamientos para COVID-19 y COVID-19 a medida que se superpone con el cáncer de próstata. En este contexto, una estrategia de cribado para covid-19 será fundamental, así como el desarrollo e implementación de un protocolo de triaje y herramientas para identificar rápidamente a los pacientes que necesitan tratamiento inmediato. Se están desarrollando pautas de tratamiento específicas de COVID-19 para pacientes con cáncer de próstata; sin embargo, muchas decisiones se dejarán en manos de los médicos individuales, especialmente dada la incertidumbre que rodea a posibles nuevas oleadas y los probables cambios en la prestación de atención médica en la era posterior a la pandemia.

Actualmente, no existe evidencia sobre los resultados de la terapia estándar contra el cáncer de próstata en el contexto de COVID-19, y las pautas de tratamiento en pacientes con cáncer infectados con SARS-CoV-2 se dejan en gran medida a la discreción de los especialistas142. Es posible que los urólogos deba sopesar el riesgo inminente de muerte por COVID-19 frente al riesgo de muerte por cáncer a largo plazo.

Orientaciones futuras

De cara al futuro, es esencial reconocer los desafíos matizados asociados con el COVID-19 y el cáncer de próstata y adoptar nuevas estrategias que eventualmente conduzcan a un mejor manejo del COVID-19 en pacientes con cáncer de próstata. La verdadera susceptibilidad de los pacientes con cáncer de próstata al COVID-19 sigue sin estar clara en este momento, a pesar de la evidencia temprana de biología superpuesta y comorbilidades comunes y requiere una investigación en profundidad. Estas iniciativas oportunas guiarán la investigación prospectiva y la preparación en la era posterior a la pandemia y si se repite un aumento de las infecciones por SARS-CoV-2. La especial vulnerabilidad de los hombres mayores al COVID-19 nos obliga a abogar por la detección rutinaria de las infecciones por SARS-CoV-2 en pacientes con cáncer de próstata. Los ensayos clínicos que prueban el valor de diversas terapias en COVID-19 estarán en curso, y a medida que aprendamos sobre los mecanismos de acción en COVID-19 que causan enfermedades letales, podemos esperar que en los próximos meses tengamos respuestas a preguntas apremiantes sobre las opciones de tratamiento.

Varios grupos de investigación en urología, inmunología y oncología, incluido el nuestro, están explorando la reutilización de fármacos y nuevas estrategias de inmunomodulación para combatir el COVID-19. Mientras que varios estudios están probando BCG143 y plasma convaleciente144 para la prevención de COVID-19, nuestro grupo está examinando nuevos enfoques potenciales para COVID-19, incluido el uso de ácido poliinosínico-policitodílico estabilizado con poli lisina y carboximetilcelulosa (Poly-ICLC (Hiltonol®) un imitador viral terapéutico de ARN sintético y estabilizado de doble cadena (dsRNA) y un modulador de las respuestas inmunes innatas y adaptativas145. Se ha demostrado que el Poli-ICLC genera un amplio espectro de protecciones antivirales innatas146,147,148,149,150 y estudios anteriores han demostrado protección inmediata en un modelo mural de SARS-CoV con infección letal151. Debido a la gravedad de la pandemia en los hombres, un ensayo clínico en hombres en riesgo o diagnosticados con cáncer de próstata e interactuando con los trabajadores de la salud para el manejo de su cáncer de próstata es oportuno y de importancia crítica. Actualmente estamos explorando la viabilidad de un ensayo clínico de Poli-ICLC nasal (Hiltonol®) para COVID-19 en hombres (grupo de edad ≥40) que están en alto riesgo de contraer COVID-19 y con factores / comorbilidades asociadas con una mayor mortalidad. Un estudio en curso de escalada de dosis (NCT03262103) para determinar una dosis segura y un programa de inyecciones intratumorales (IT) más poli-ICLC (Hiltonol®) intramusculares (IM) antes de la prostatectomía radical en pacientes con cáncer de próstata ha demostrado que fue bien tolerado en pacientes con alto riesgo de recurrencia(n = 6; Cohortes 1 y 2).

A medida que la pandemia continúa, el trabajo en curso se centra en el desarrollo y la realización de ensayos clínicos en pacientes de COVID-19 y la reutilización de los fármacos existentes para establecer su eficacia terapéutica. Un conocimiento molecular y biológico preciso y sofisticado debería impulsar el trabajo clínico futuro, que puede tener un beneficio terapéutico a corto plazo para los pacientes diagnosticados con COVID-19.

Es nuestra obligación como investigadores y clínicos proporcionar un conocimiento riguroso basado en la evidencia durante esta crisis de salud global y desarrollar opciones terapéuticas para abordar el COVID-19 a medida que evoluciona la pandemia. El trabajo para combatir el virus y el cáncer de próstata es urgente y crítico.

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Agradecimientos

Los autores desean agradecer al Dr. Babu Padanilam, del Centro Médico de la Universidad de Nebraska, por la lectura crítica de este manuscrito, y a la Sra. Sima Rabinowitz por editar el manuscrito. Este trabajo fue apoyado en parte a través de los recursos computacionales y de datos y la experiencia del personal proporcionada por Scientific Computing en la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai. Los autores desean reconocer el apoyo financiero de Deane Prostate Health, ISMMS y The Arthur M. Blank Family Foundation a AT. 1, 2, 45,ya sea en parte o en su totalidad, se exportaron bajo suscripción de pago y se crearon con Biorender.com. Línea de crédito y el aviso de copyright para imágenes de adobe: Fig. 2—Ilustración de coronavirus; © chakisatelier/Adobe Stock. Figura 3—Ilustración de la próstata y la anatomía masculina; © VectorMine/Adobe Stock, ilustración del cáncer de próstata; © peterjunaidy/Adobe Stock, ilustración coronavirus; © chakisatelier/Adobe Stock. Figura 4—Ilustración del cáncer de próstata; © ellepigrafica/Adobe Stock, ilustración coronavirus; © chakisatelier/Adobe Stock. Figura 5—Ilustración del coronavirus; © chakisatelier/Adobe Stock.

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Afiliaciones

Contribuciones

D.C., S.S.N., y A.K.T. concibieron la idea y desarrollaron el marco conceptual. D.C., S.S.N., N.K., N.H., y A.K.T. escribieron el manuscrito principal. D.L. aportó datos inéditos, para pacientes con cáncer de próstata covid-19 positivo. Todos los autores (D.C., S.S.N., N.H., P.R., Y.M.G., V.W., N.M., D.L., Z.D., N.K., y A.K.T.) contribuyeron a la búsqueda bibliográfica y proporcionaron retroalimentación crítica. S.S.N., D.C. y A.K.T. prepararon las figuras. P.R. preparó las Tablas. Todos los autores revisaron y aprobaron el manuscrito.

Autores correspondientes

Correspondencia con Dimple Chakravarty o Sujit S. Nair o Ashutosh K. Tewari.

Fuente

 

 

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