cancer mama

Los cánceres de mama suelen tener una mayor actividad de la enzima llamada PI3Kα y la vía que activa, generalmente atribuida a alteraciones genéticas en el gen PIK3CA. Dado que estos cambios genéticos parecen promover el crecimiento de tumores, se han estudiado ampliamente con la esperanza de detener la progresión del cáncer de mama metastásico.

Características tumorales

Siguiendo esta línea, los resultados de un estudio realizado por un equipo de investigadores del University College de Londres (UCL) sugiere que las características tumorales de los cánceres de mama con una copia mutada del gen PIK3CA difieren en comparación con aquellos con dos o más copias alteradas del gen.

PIK3CA cancer mama 3

Las mutaciones del gen PIK3CA son comunes en el cáncer de mama, ocurren en aproximadamente 30 al 40% de los tumores, y se encuentran más frecuentemente en cáncer de mama con receptor de estrógeno positivo.

En concreto, los investigadores evidenciaron que las mutaciones activadoras que afectan a ambas copias del gen coinciden con tumores de mama más agresivos con una mayor actividad de señalización de PI3Kα y características relacionadas con las células madre, mientras que las mutaciones heterocigotas que afectan a una sola copia del gen suelen tener una actividad quinasa más atenuada.

Para llegar a estas conclusiones, el equipo utilizó el aprendizaje automático y otros métodos computacionales para evaluar la actividad de PI3K y las características de tallo en casi 3.000 tumores de cáncer de mama, incluidos 1.980 tumores perfilados con análisis de expresión génica y 928 tumores de carcinoma invasivo de mama probados mediante secuenciación de ARN.

Estos análisis revelaron puntuaciones de tallo o niveles de actividad de PI3K más altos de lo habitual en casos agresivos de cáncer de mama, características que coincidían con otros rasgos tumorales que favorecen la proliferación y resultados relativamente pobres del cáncer de mama en estas cohortes de pacientes.

Más de una copia mutada

Asimismo, informaron los autores, los tumores marcados por células con mutaciones de PIK3CA que afectan a dos o más copias del gen parecían tener una actividad mejorada de la vía PI3K y características similares a las de las células madre.

Sin embargo, esas características no se encontraron en tumores con alteraciones que afectaban solo a una copia del gen PIK3CA. En cambio, las mutaciones heterocigotas de PIK3CA correspondían a puntuaciones de tallo disminuidas y actividad de PI3K reducida.

Esos patrones fueron respaldados por el modelo celular posterior del equipo y los análisis de ARN-seq en una línea celular epitelial de mama que contiene una mutación de punto caliente en PIK3CA. Nuevamente, los investigadores observaron características de células madre en células donde ambas copias de PIK3CA se vieron afectadas por la mutación, pero no en células con un solo alelo mutado.

Los autores del estudio explicaron que, dado que la actividad mejorada de PI3K y el tallo se han relacionado con tumores de cáncer de mama más agresivos y con peores resultados, los hallazgos de la investigación sugieren que puede ser beneficioso distinguir entre mutaciones heterocigotas y homocigotas en PIK3CA y sus efectos al planificar ensayos clínicos centrados en tratamientos oncológicos que apuntan a la vía PI3K.

En este sentido, la investigadora Ralitsa R. Madsen, afiliada al Instituto de cáncer del UCL y autora principal del estudio, comentó:

“Será de interés evaluar el poder predictivo de una evaluación combinada del genotipo PIK3CA y las puntuaciones fenotípicas de PI3K / tallo en la estratificación de pacientes para ensayos clínicos con inhibidores de la vía PI3K y, dado la bien establecida implicación de la señalización de PI3K en la respuesta terapéutica y la resistencia, con otras terapias contra el cáncer”.

Referencia: Positive correlation between transcriptomic stemness and PI3K/AKT/mTOR signaling scores in breast cancer, and a counterintuitive relationship with PIK3CA genotype. Plos Genetics, 2021.

Fuente

 

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