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Cirujanos del Centro Médico de la Universidad de Maryland trasplantaron un corazón de cerdo genéticamente alterado a David Bennett.

La primera persona en recibir un corazón trasplantado de un cerdo genéticamente modificado está bien después del procedimiento de la semana pasada en Baltimore, Maryland. Los cirujanos de trasplantes esperan que el avance les permita dar a más personas órganos de animales, pero aún quedan muchos obstáculos éticos y técnicos.

"Ha sido un largo camino para llegar a este punto, y es muy emocionante que estemos en un punto en el que un grupo estaba listo para probar esto", dice Megan Sykes, cirujana e inmunóloga de la Universidad de Columbia en la ciudad de Nueva York. "Creo que va a haber muchas cosas interesantes que aprender".

Médicos y científicos de todo el mundo han perseguido durante décadas el objetivo de trasplantar órganos animales a personas, conocido como xenotrasplante.

Oportunidad inusual

El procedimiento de la semana pasada marca la primera vez que un órgano de cerdo ha sido trasplantado a un ser humano que tiene la oportunidad de sobrevivir y recuperarse. En 2021, los cirujanos de la Universidad de Nueva York Langone Health trasplantaron riñones de la misma línea de cerdos genéticamente modificados en dos personas legalmente muertas sin función cerebral discernible. Los órganos no fueron rechazados y funcionaron normalmente mientras los receptores fallecidos fueron sostenidos con ventiladores.

Aparte de eso, la mayoría de las investigaciones se han llevado a cabo hasta ahora en primates no humanos. Pero los investigadores esperan que la operación del 7 de enero impulse aún más el xenotrasplante clínico y ayude a impulsarlo a través de innumerables problemas éticos y regulatorios.

"De 4 pacientes, aprenderíamos mucho que no aprenderíamos de 40 monos", dice David Cooper, cirujano de trasplantes en el Hospital General de Massachusetts en Boston. "Es hora de que nos mudemos a la clínica y veamos cómo funcionan estos corazones y riñones en los pacientes".

El xenotrasplante ha experimentado avances significativos en los últimos años con el advenimiento de la edición del genoma CRISPR-Cas9, que facilitó la creación de órganos de cerdo que tienen menos probabilidades de ser atacados por el sistema inmunológico humano. El último trasplante, realizado en el Centro Médico de la Universidad de Maryland (UMMC), utilizó órganos de cerdos con diez modificaciones genéticas.

Los investigadores habían solicitado a la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) hacer un ensayo clínico de los corazones de cerdo en personas, pero fueron rechazados. Según Muhammad Mohiuddin, el cirujano de la Universidad de Maryland que dirige el equipo de investigación detrás del trasplante, la agencia estaba preocupada por garantizar que los cerdos vinieran de una instalación de grado médico y quería que los investigadores trasplantaran los corazones en diez babuinos antes de pasar a las personas.

Pero David Bennett, de 57 años, le dio al equipo de Mohiuddin la oportunidad de saltar directamente a un trasplante humano. Bennett había estado en soporte cardíaco durante casi dos meses y no podía recibir una bomba cardíaca mecánica debido a un latido cardíaco irregular. Tampoco podía recibir un trasplante humano, porque tenía antecedentes de no cumplir con las instrucciones de tratamiento de los médicos. Dado que de lo contrario se enfrentaba a una muerte segura, los investigadores obtuvieron permiso de la FDA para darle a Bennett un corazón de cerdo.

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El corazón utilizado en el trasplante provino de un cerdo con varias modificaciones genéticas, incluidas algunas para eliminar los genes que desencadenan el sistema inmunológico humano. 

La cirugía salió bien y "la función cardíaca se ve muy bien", dice Mohiuddin. Él y su equipo monitorearán las respuestas inmunes de Bennett y el rendimiento de su corazón. Continuarán trabajando hacia ensayos clínicos controlados, pero Mohiuddin dice que podrían solicitar realizar más procedimientos de emergencia si llegan los pacientes adecuados.

Si el procedimiento de Bennett resulta exitoso y más equipos prueban una cirugía similar, los reguladores y especialistas en ética deberán definir qué hace que una persona sea elegible para un órgano de cerdo, dice Jeremy Chapman, cirujano de trasplantes retirado de la Universidad de Sydney en Australia. Esperar mucho tiempo por un órgano no es suficiente para justificar el procedimiento altamente experimental y posiblemente arriesgado, dice. Eso es especialmente cierto con otros órganos, como los riñones; la mayoría de las personas que esperan trasplantes de riñón pueden recibir diálisis.

Chapman compara el proceso con el uso de medicamentos experimentales contra el cáncer que son demasiado peligrosos para probar en personas con otras opciones. Los reguladores y los especialistas en ética tendrán que decidir qué posibilidades de éxito superan el riesgo de hacer que una persona espere un órgano humano, dice.

'Semana loca y emocionante'

Por ahora, el trasplante está limitado por el suministro de cerdos, así como por los obstáculos regulatorios. Actualmente solo hay una compañía, Revivicor en Blacksburg, Virginia, propiedad de United Therapeutics, que tiene instalaciones adecuadas y cerdos de grado clínico.

"Esta ha sido una semana loca y emocionante", dice el director ejecutivo de Revivicor, David Ayares. Los cerdos de la compañía están siendo criados en una instalación cerca de Birmingham, Alabama, pero Revivicor está construyendo una instalación más grande en Virginia que espera que eventualmente suministre cientos de órganos por año.

Ayares ha estado diseñando cerdos durante dos décadas, probando cómo varias modificaciones genéticas limitan el rechazo en humanos y otros primates. Para hacer el corazón de cerdo utilizado en el trasplante, la compañía eliminó tres genes de cerdo que desencadenan ataques del sistema inmunológico humano y agregó seis genes humanos que ayudan al cuerpo a aceptar el órgano. Una modificación final tiene como objetivo evitar que el corazón responda a las hormonas de crecimiento, asegurando que los órganos de los animales de 400 kilogramos permanezcan de tamaño humano.

Aunque la combinación parece haber funcionado, no está claro cuántas de las modificaciones son necesarias. "Se necesita mucha más ciencia para evaluar cada modificación genética", dice Sykes, quien agrega que "necesitamos esa información" porque las modificaciones también tienen el potencial de ser dañinas en las personas.

Mohiuddin dice que debido a que cada trasplante a un babuino cuesta aproximadamente US $ 500,000, probar múltiples combinaciones sería prohibitivamente costoso. Cooper y otros dicen que el futuro del xenotrasplante probablemente incluye adaptar las modificaciones para adaptarse a órganos y receptores particulares. La propia investigación de Cooper, por ejemplo, ha encontrado que en los babuinos que reciben riñones de cerdo, la modificación de la hormona del crecimiento causa problemas con el transporte de orina. Pero dice que su equipo espera realizar un trasplante de riñón a una persona pronto, si puede obtener un cerdo con las modificaciones genéticas adecuadas.

Pase lo que pase, puede pasar algún tiempo antes de que otros órganos estén listos para su uso clínico. Las listas de espera son más cortas para los trasplantes de hígado, lo que dificulta la justificación de las personas que reciben un órgano de cerdo. Y aunque las personas que requieren trasplantes de pulmón a menudo mueren en la lista de espera, Sykes dice que los frágiles pulmones de cerdo han demostrado ser difíciles de trasplantar a primates y a menudo son rechazados.

Límites de los modelos animales

Cooper, Chapman y otros dicen que es importante estudiar los trasplantes en humanos en lugar de babuinos. Las diferencias entre las especies "nos impiden avanzar más con ese modelo para predecir el resultado clínico", dice Chapman.

Los primates no humanos tienden a tener anticuerpos que los humanos no tienen, que atacan las proteínas en los órganos de los cerdos, por lo que se ha trabajado mucho para hacer que los órganos sean adecuados para los babuinos, no para las personas.

Además, los investigadores deben poder estudiar la fisiología del corazón de cerdo, por ejemplo, si latirá al mismo ritmo que un corazón humano, y si las personas enfermas reaccionarán al trasplante de la misma manera que los babuinos sanos.

Varias otras compañías están diseñando cerdos para trasplantes de órganos sólidos con diferentes modificaciones genéticas, aunque ninguna aún tiene instalaciones de grado médico, como lo hace United Therapeutics. eGenesis en Cambridge, Massachusetts, está fabricando cerdos que no pueden transmitir retrovirus que están presentes en todos los genomas de cerdos. Y NZeno en Auckland, Nueva Zelanda, está criando cerdos en miniatura cuyos riñones permanecen de tamaño humano sin modificaciones de la hormona del crecimiento. Chapman sospecha que muchas más organizaciones están modificando genéticamente cerdos para trasplantes, pero aún no han revelado información comercialmente sensible.

Ayares y United Therapeutics se negaron a decir cuánto cuesta producir cada cerdo, aunque reconocen que los animales son caros. Pero a medida que más compañías se involucren en el juego, Cooper espera que el costo disminuya y que la FDA y otros reguladores aflojen algunos de sus requisitos para instalaciones limpias. La infección con patógenos de órganos de cerdos aún no parece ser un problema, aunque Bennett y cualquier futuro receptor deberán ser monitoreados.

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